Em The Last of Us, um fungo cresceu em plantações na América do Sul que foram exportadas para vários lugares ao redor do mundo, começando a infectar pessoas. A doença se espalhou muito rapidamente, e em setembro de 2013, atingiu uma proporção crítica, acontecendo o chamado Dia do Surto – é neste ponto que começa a jornada nos games, e provavelmente também na série.
O protagonista Joel estava fazendo aniversário neste dia, mas a comemoração com sua filha Sarah é interrompida quando sua cidade, Austin, começa a ser invadida por infectados. Na fuga, em meio ao caos, um soldado abre fogo contra Joel e Sarah temendo que eles possam estar infectados, e a garota morre nos braços no pai.
20 anos depois, com os EUA tomado pelos infectados e os sobreviventes vivendo em zonas de quarentena, surge uma esperança: uma garota chamada Ellie, após ser mordida, descobre que é imune, e procura a ajuda de Marlene determinada a encontra uma cura. A mulher é ferida durante a missão e deixa a jovem sob tutela de Joel. Juntos, os dois partem em uma jornada emocionante através dos EUA em busca da cura, enquanto lutam para sobreviver.
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